两种靶向药联手，有望让40%的晚期前列腺癌患者受益！英国最新研究揭示突破性进展

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摘要

英国每年约有5.5万名男性被诊断为前列腺癌。一旦患者对激素治疗产生耐药，目前有效的治疗方案十分有限，预后普遍不佳，因此科学家们正在积极寻找新的治疗路径。

在前列腺癌中，同时抑制两种关键蛋白——MCL1和AKT，可以有效杀死前列腺癌细胞。这种联合靶向策略在一种特定类型的前列腺癌中表现最为突出：即PTEN缺失/PI3K通路激活型肿瘤。这类患者约占所有晚期前列腺癌的40%，因此可能成为最有希望从联合治疗策略中获益的人群。

研究中使用的药物组合是：Fadraciclib（CDK9抑制剂）＋Ipatasertib或 Capivasertib（AKT抑制剂）。

在小鼠实验中，这两种靶向药物联合治疗，不仅能减缓肿瘤生长，还能直接杀死癌细胞，还可能有效防止耐药性的产生。

这两类药物目前已在其他癌症的治疗中使用或处于研发阶段，因此研究人员希望尽快在前列腺癌患者中启动联合用药的临床试验。

来源：ChatGPT生成AI示意图

同时瞄准两种蛋白

英国癌症研究所（ICR）的研究团队对多种药物进行了筛选。这些药物大多已获批或正处于针对其他癌症的临床试验阶段。研究人员在对激素治疗产生耐药的前列腺癌细胞中测试了多种药物组合。

他们重点研究了两种与癌细胞生存息息相关的蛋白——MCL1和AKT。MCL1能帮助癌细胞“续命”，而AKT则是癌细胞赖以生存、增长和抵抗治疗的核心机制之一。

这项发表在《自然·通讯（Nature Communications）》期刊上的研究发现，同时抑制MCL1和AKT能触发癌细胞死亡。

使用现有药物组合达成新突破

以往直接抑制MCL1的药物在人体试验中因毒性过强而效果有限。研究团队于是采用“间接抑制”的策略——他们通过阻断调控MCL1水平的蛋白CDK9，达到降低MCL1的目的，所用药物为Fadraciclib。

Fadraciclib由英国癌症研究所（ICR）癌症药物发现中心与美国Cyclacel Pharmaceuticals公司联合研发，目前正在血液癌症中进行临床试验。Fadraciclib是一种口服的CDK2/CDK9双靶点抑制剂。

研究人员又分别用Ipatasertib或Capivasertib来抑制AKT。

Ipatasertib由瑞士Roche公司及其子公司Array BioPharma（美国）联合研发。Ipatasertib是一种口服靶向药，属于AKT抑制剂。目前该药物尚未获得批准上市。

Capivasertib是由英国阿斯利康（AstraZeneca）与英国Astex制药公司及英国癌症研究所（ICR）合作开发的药物。该药目前已获批上市，与Fulvestrant联合使用，用于治疗成人激素受体（HR）阳性、HER2 阴性、伴有PIK3CA/AKT1/PTEN变异的局部晚期或转移性乳腺癌患者。 

在实验室研究中，Fadraciclib与Capivasertib或Ipatasertib联合使用，都能有效诱导前列腺癌细胞死亡。

找出最适合这种药物组合的患者

研究团队进一步探究了哪些患者最可能从这组药物中获益。他们在具有不同分子和基因特征的前列腺癌细胞中进行了测试。

结果发现，PTEN缺失/PI3K通路激活型肿瘤对“CDK9抑制剂+AKT抑制剂”组合反应最好。这种肿瘤类型约占全部晚期前列腺癌的40%。

在携带这种肿瘤的小鼠模型中，药物组合显著抑制了肿瘤生长，而单独使用任一药物都无明显效果。对照组肿瘤在10天内平均增长6倍，而联合用药组的肿瘤几乎未见体积翻倍。

研究还发现，一种与细胞程序性死亡相关的酶被激活，这说明药物组合不仅能减缓癌症生长，还能真正杀死癌细胞。

目前，研究人员正寻求资金以推动这一药物组合进入前列腺癌的临床试验阶段。

研究人员还筛选出另一类患者——大约16%的耐药性前列腺癌患者，其肿瘤中MCL1水平极高，这类患者对单独抑制MCL1的治疗反应最佳。研究者认为，CDK9抑制剂如Fadraciclib可用于这类患者。

来源：英国癌症研究所（ICR）官网

英国癌症研究所（ICR）转化治疗学组负责人Adam Sharp博士表示：“对晚期前列腺癌患者来说，一旦激素治疗失效，治疗前景非常严峻。开发全新的药物周期漫长，因此我们选择从现有药物中寻找突破口。在这项研究中，我们筛选了大量正在研发或已用于其他癌症治疗的药物，找到了一个非常有潜力的组合。数据表明，多达40%的晚期患者可能从中受益。更令人兴奋的是，这种治疗不仅能延缓肿瘤生长，还能真正杀死癌细胞。我们有理由相信，这种方式可能能更有效地防止耐药性的发生。”

英国癌症研究所（ICR）实验肿瘤医学教授Johann de Bono补充说：“目前的实验结果是第一步。令人鼓舞的是，Capivasertib已经获批使用，而Fadraciclib和Ipatasertib也都在其他癌症中进入临床试验，因此我们有望尽快在晚期前列腺癌患者中启动联合治疗研究。”

英国癌症研究所（ICR）首席执行官Kristian Helin教授表示：“克服耐药性是癌症研究的关键方向。这项研究展示了如何通过创新方式‘重新评估现有药物’，找到新的治疗机会。通过确定最有效的药物组合，以及最有可能从中受益的患者群体，我们希望能够阻止癌症进展，让患者拥有更多与家人相伴的时间。ICR在药物研发领域拥有独特的学术积累。我为我们在Fadraciclib和Capivasertib的发现与开发中所扮演的角色感到自豪。看到这些药物有望用于那些激素治疗已失效的前列腺癌患者，令人振奋，也期待后续研究带来更多成果。”

资料来源：

https://www.icr.ac.uk/about-us/icr-news/detail/new-drug-combination-to-tackle-advanced-prostate-cancer