时至今日，「神药」PD-1到底还“神”不“神”？

时间：2020-08-13  作者：盛诺一家

本文经授权转载自：医泉（medtrial）

作者：庄时利和

今天和大家聊聊很热门的PD-1疗法。

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很多人把PD-1当做免疫疗法。

这片面了，PD-1属于免疫疗法，但免疫疗法不止PD-1。像以前的什么DC-CIK疗法、NK细胞疗法，近几年特火的CAR-T等疗法，都属于免疫疗法，而PD-1只是其中一种。

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在说免疫疗法之前，咱们得说肿瘤的整体治疗。

传统的肿瘤治疗三板斧：手术、化疗、放疗。一百多年来无论有什么新疗法出现，都撼动不了这三种治疗手段的地位。

手术简单来说就是把肿瘤挖掉，虽然古老，但是直接有效，有手术机会，通常就意味着有治愈可能。

放疗就是用射线把肿瘤烧死，它和手术一样也是物理性的治疗方式，放疗也可能达到治愈的目的。在一些肿瘤上（比如早期前列腺癌），放疗的远期效果和手术是相同的。

化疗就是打针或者吃药，化疗的本质是抑制快速生长的癌细胞。化疗可对全身的癌细胞都起作用，可以杀死影像学上看不到的病灶，但通常来说化疗无法像手术和放疗那样达到治愈的目的，只有少部分肿瘤（比如白血病、淋巴瘤等）单纯通过化疗可以达到治愈。

近二十年来发展更迅速的是靶向治疗，根据肿瘤细胞表达分子靶点的不同精准治疗。如果说化疗药是炮弹地毯式轰炸的话，那么靶向药就是导弹攻击了。

此外还有射频消融、内分泌治疗、骨髓移植等治疗手段，咱们今天就不一一赘述了。

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简单说完上面这些疗法，咱们讲讲PD-1的原理。

大家都知道，免疫系统是我们抵抗各种病原体的坚强护盾，而免疫细胞是免疫系统的重要组成。当外界有细菌、病毒这些坏东西入侵身体时，我们的免疫细胞会识别出它们，并且进行攻击。

那么癌细胞也是坏东西，为何我们的免疫细胞不会识别攻击它们呢？因为狡猾的癌细胞会伪装啊。

在我们的免疫细胞T细胞上有一个特殊的受体，而癌细胞表面有一个特殊的配体，两人遇到时会手牵手，就像一对热恋的情侣一样，T细胞就不会去攻击癌细胞了——这也是为什么很多细胞回输疗法实际效果很一般的原因，因为单纯增加免疫细胞数量是没用的。

而当我们通过一种特殊的「药物」砍断这段孽缘，俩人从情侣变为了路人，T细胞就可以识别癌细胞了，进而杀死癌细胞。

而T细胞上面的这个特殊受体就是PD-1，癌细胞的配体是PD-L1，而这个「药物」，就是PD-1抑制剂，就是大名鼎鼎的O药、K药等——因此我们可以发现，PD-1抑制剂并不是直接杀死癌细胞的，而是让我们被抑制的免疫功能恢复正常，让我们自身的免疫细胞去识别并攻击癌细胞。

咱们常说的PD-1，就是泛指有以上机制的药物。

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所以，市面上所有PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂，其实本质都是砍断咱们上面说的这个「孽缘」的。

在这里，我用一张图表给大家整理现在国内已上市的PD-1相关药物（按照获批时间）。

前两个进口，后四个国产，名字你可以不用记，因为很多医生都不一定能把这些拗口的名字全记住。另外还有两个PD-L1的药——T药和I药，国内也已经上市。

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当然，除了电线杆子上贴的小广告以外，没有哪一种药是万能的，PD-1也一样。如果盲试的话，有效率不超过三成。

所以如何预测哪些人对PD-1有效，变成了一个很重要的问题。这一块的专业词汇会稍微多一些，希望你能看下去。

现在其实有很多预测方法，比如PD-L1表达、MSI（微卫星不稳定性）检测、TMB（肿瘤突变负荷）检测等。

PD-L1表达：就像咱们上面说的，癌细胞上的那只手叫PD-L1，PD-L1表达越高，PD-1药物治疗的有效率通常就越高。

MSI：这个方法比较适用于一些消化道肿瘤患者，尤其是肠癌患者，PD-1适用于检测结果是MSI的患者，这部分患者占了所有肠癌患者的15%左右。

TMB：通常TMB大于20个突变/Mb属于TMB高。下图是TMB与总生存率的关系，红线、绿线和蓝线代表TMB低、中、高三组的生存率变化。TMB越高，PD-1治疗的效果越好。

这些检测大部分建议用病理切片检测，少部分可以抽血检测。

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PD-1的效果能持续多久？

坏消息是并非所有患者打了PD-1都有效，好消息是如果有效的话一大半可以长期生存，甚至有五年以上不进展、不复发的奇迹。

咱们随便举一个患者——美国前总统卡特。

卡特总统2015年确诊晚期黑色素瘤，大脑里有四个病灶，他在做完手术、放疗后接受了当时刚刚上市的K药，用药半年后奇迹出现了，肿瘤全部消失——时至五年后的2020年，卡特总统仍然一切良好。

 （美国第39任总统吉米·卡特，今年95岁）

默沙东真是一分钱不花打了个响遍全球的大广告。

目前一般的建议是，如果是晚期肿瘤患者，如果PD-1有效，推荐使用2年；如果是根治性治疗后打PD-1，推荐使用1年。

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PD-1未来的方向是什么？

主要有两个方向，一个是如何提高有效率，一个是在耐药后如何处理。

关于前者，PD-1联合化疗、PD-1联合靶向药以及PD-1联合其他免疫疗法都是目前的研究重点，科研人员发现联合治疗常常能带来更好的治疗效果。

关于后者，目前有的一些研究包括双免疫治疗，比如用Y药（另外一个免疫治疗药物）代替原来的PD-1，或者在PD-1的基础上加上Y药，在一些患者身上起到了不错的效果；甚至还有在PD-1耐药后使用其他治疗，其他治疗也无效到了山穷水尽之时再重新启用PD-1，也有一部分患者是有效的。

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回到我们的标题，这也会很多患者关心的问题——时至今日，PD-1到底还“神”不“神”？

这其实是我们上面谈到的，未来发展方向。我们举几个实际的研究结果，供大家参考，让大家看看PD-1如何攻克我们以往的难题。

●   脑膜转移：肿瘤的脑膜转移以往一直是一个治疗难题，近几年来科研人员开始探索通过一种新的用药方式——鞘内注射PD-1来治疗脑膜转移。在之前美国MD安德森癌症中心的研究当中，发现在18名病情严重、几乎用尽一切办法的脑膜转移患者中，用了鞘内+静脉注射PD-1后，有4位患者病灶稳定，还有1位患者出现了明显缓解。

●   EGFR突变患者：在我们过去的认知当中，有EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者接受PD-1治疗通常无效，然而之前发表在柳叶刀的一篇文章可能会改变我们的认知。研究人员根据是否有EGFR/ALK突变以及PD-L1高表达/低表达，将一些难治性的患者分为4组进行研究，结果发现有EGFR/ALK突变并且有PD-L1高表达的患者，反而一年生存率是更高的。

●   联合NK细胞回输疗法：NK细胞（自然杀伤细胞）是人体内的一种免疫细胞。就像咱们上面提到的，NK细胞回输疗法是一种比较老的疗法了，现在用得少是因为效果不确切，国外很多大医院也不主张使用。然而在新的研究当中，发现如果是在使用PD-1的时候，联合NK细胞回输，可能会增强PD-1的治疗效果。多次回输NK细胞的患者，其中位生存期比单次回输或者单用PD-1的患者延长了39%。

所以大家可以发现，不同的用药方式、不同的检测指标、不同的联合治疗，都赋予了PD-1全新的治疗效果。PD-1还有需要科研人员探索的地方，希望未来能有更多的好消息出现。

以上就是关于PD-1的一些基础知识了，我们希望能用通俗易懂的语言向大家传递前沿的医疗信息。

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