贵州24岁女大学生吴花燕或因罕见遗传病早老症去世，基因治疗能帮上忙吗？

时间：2020-01-21  作者：盛诺一家

以下文章来源于BioWorld ，作者BioWorld

2020年1月13日，贵州24岁女大学生吴花燕因病去世，据贵州医科大学附属医院介绍，吴花燕去世原因经医院多次组织全院多学科专家会诊，考虑为早年衰老综合症（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome，简称早老症），由此引发严重心血管及瓣膜病变。

早年衰老综合症，属于先天性遗传病，由于LMNA基因发生点突变所致，特点为发育延迟，至婴儿时期就发生进行性老年性退行性改变。患者身体的老化过程十分快速，而罹患此病孩童的年龄很少超过13岁。

该疾病非常罕见，大约每八百万个新生儿之中就有一到四人患有此疾，也就意味着全国只有几百位早老症患者。由于该疾病过于罕见，且属于遗传疾病，因此目前尚无有效治疗方法。

今天介绍近期关于早老症治疗的三篇头部研究论文，以此纪念这位乐观、坚强，而又充满大爱的女孩。

2019年2月18日，国际头部医学期刊 Nature Medicine 杂志同期发表了两篇论文，这两篇各自独立通过腺相关病毒9型（AAV9）递送的CRISPR/Cas9基因编辑系统提高了早老症小鼠约25%的寿命时间。

1、为早老症开发的一种

基于CRISPR/Cas9的基因疗

论文题目：Development of a CRISPR/Cas9-based therapy for Hutchinson–Gilford progeria syndrome（基于CRISPR / Cas9的早老综合症疗法的开发）

核结构蛋白lamin A和C是由LMNA基因编码，在早衰症中，LMNA基因发生突变，激活了一个选择性前体mRNA （pre-mRNA）剪接位点，导致表达一种缺失50个氨基酸的lamin A蛋白突变体——progerin，progerin累积于核膜上，Progerin以一种显性方式发挥作用，可导致多种细胞缺陷，损害核结构的完整性、异染色质维持、DNA修复和氧化还原稳态，从而促进细胞衰老。

CRISPR/Cas9基因编辑工具在之前的研究中对杜氏肌营养不良、代谢病以及先天性失明、失聪等疾病产生了非常有希望的疗效。之前的小鼠实验发现，同时有正常lamin A蛋白和突变的progerin蛋白的小鼠表型正常。因此，减少异常剪接导致的progerin蛋白的积累，就有望治愈早老症。

研究人员开发了针对早老症的基于CRISPR / Cas9的策略，旨在阻断lamin A蛋白和progerin的积累。LMNA基因通过可变剪接和多腺苷酸化编码lamin C（由外显子1-10编码）和lamin A（由外显子1-12编码）。由于lamin A可有可无的，因此该策略是破坏LMNA基因的最后部分，阻碍laminA / progerin的产生，而不影响lamin C。

该研究使用早老症小鼠模型，考虑到安全性和广泛的组织亲和性，选择了腺相关病毒9型（AAV9）作为递送载体。每只实验小鼠通过腹腔注射2×10的11次方的AAV9，RT-PCR检测发现progerin的mRNA降低到检测不到的水平，免疫组化实验发现progerin蛋白阳性的细胞显著减少。

重要的是，与对照小鼠相比，经过CRISPR/Cas9治疗的小鼠中的progerin蛋白显著减少，其中位存活时间增加了33.5天，从127天增加到160.5天，这代表了26.4％的寿命增长。生存期从151天延长到212天。

2、单剂量CRISPR/Cas9疗法

延长了早老症小鼠的寿命

论文题目：Single-dose CRISPR–Cas9 therapy extends lifespan of mice with Hutchinson–Gilford progeria syndrome（单剂量CRISPR–Cas9治疗可延长患有早衰综合征小鼠的寿命）

该研究的原理和方法与上一项研究类似，靶向基因和位点也相同，同样使用AAV9型递送载体，此处不再赘述。不同之处在于，考虑到早衰症是一种全身性疾病，该研究使用静脉注射方式给药。而且，同时使用双靶点gRNA靶向LMNA基因的11、12号外显子。

从实验结果来看，CRISPR/Cas9基因治疗减缓了早衰症小鼠的体重减轻情况。与对照组小鼠相比，基因治疗组的小鼠中位存活时间从16.7周提高到25.3周，这代表了约25%的寿命延长。

3、肠道菌群移植延长

早老症小鼠寿命

题目：Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progeroid mice（粪便微生物移植可以延长早衰症小鼠寿命）

许多研究表明，肠道菌群可作为代谢、免疫和神经内分泌中的关键调节因子。肠道菌群失调与肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝以及癌症等多种病症有关，但其在衰老中的确切作用仍有待阐明。

在这项 Nature Medicine 论文的研究中，研究人员发现两种不同的早老小鼠模型的都有肠道生态失调的特征，它们肠道菌群中的Proteobacteria菌和Cyanobacteria菌增多，而Verrucomicrobia菌减少。

这一结果与人类早衰症患者的肠道菌群生态失调结果类似，此外，研究人员还研究了百岁老人的肠道菌群，发现Proteobacteria菌的减少和Verrucomicrobia菌增多。

接下来研究人员移植了健康小鼠的肠道菌群给早老症小鼠，改善了早老症小鼠的健康状况和寿命，并且单独移植Verrucomicrobia菌也可以改善早老症小鼠寿命。

这项研究结果表明，纠正与老化相关肠道菌群生态失调是有益的，表明衰老与肠道微生物群之间存在联系，这也为基于肠道菌群干预与年龄相关疾病提供了理论基础。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-018-0338-6

https://doi.org/10.1038/s41591-019-0343-4

https://doi.org/10.1038/s41591-019-0504-5

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/6e0JG3Y_x1C3rO61AydGOw