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  • 胆管癌美国前沿研究一览,这些临床试验正在招募!

    时间: 2019年6月20日  浏览:1991次  相关医院:MD安德森癌症中心 返回上页

    根据胆管癌的分期、肿瘤部位和大小,治疗方案包括外科手术切除、外科肝脏移植、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗,以及光动力疗法等姑息治疗。

    本篇所有文字及图片数据均来自《肝内胆管细胞癌》 (百度百科),胆管癌基金会《胆管癌治疗选择》、胆管癌基金会《2018年年会回顾》,OncLive官网于2018年6月20日刊载的《TAS120有望治疗胆管癌》,《肿瘤学年鉴》“不可逆的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂TAS120对既往接受化疗和其他FGFR抑制剂治疗的FGFR通路改变的胆管癌患者的疗效”,《临床肿瘤学杂志》“IDH1m抑制剂FT-2102在急性髓系白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)患者中的1期剂量递增研究”,原始数据请见文末链接。



    由于乙型肝炎病毒感染高发、吸烟人数众多、上海广东地区肝吸虫感染高发等多种致病因素,我国胆管癌的发病率远超其他。中国工程院院士黄志强教授在2011年指出,我国的胆管癌患者数占全球55%。


    撰文 | 张翔

    胆管癌在国内的治疗现状


    胆管癌是由胆管上皮细胞癌变,在胆管组织及其支管内形成的肿瘤,大多数为腺癌。一般分为肝内胆管癌(iCCA)、肝门胆管癌(pCCA)和远端胆管癌(dCCA)。肝门胆管癌和远端胆管癌又合称肝外胆管癌。


    根据胆管癌的分期、肿瘤部位和大小,治疗方案包括外科手术切除、外科肝脏移植、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗,以及光动力疗法等姑息治疗。


    但是,由于早期表现容易与其他肝胆疾病产生混淆,直到晚期阶段才有明显的症状,胆管癌常常会被误诊,造成治疗的延误。


    在吉西他滨+卡铂/顺铂的一线方案耐药后,胆管癌的治疗面临着缺少标准疗法的窘境,临床医生往往要轮替使用5氟尿嘧啶、伊利替康、卡培他滨、阿霉素、丝裂霉素等药物,而实际治疗效果有限。

    美国胆管癌临床试验进展

     

    近年来,随着癌症基因检测技术的推广,通过总结胆管癌病人中普遍存在的基因突变,研发针对这些基因的靶向治疗药物,在临床试验中取得了鼓舞人心的进展。此外,2014年以来,以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂在癌症治疗中大放异彩,也推动了胆管癌免疫治疗临床试验的进行。


    作为大型海外医疗服务机构,盛诺一家每年服务上千名海外医患者,我们有专门的海外新药&新技术信息研发团队,帮助有需要患者到适合的国外医院,接触并受益于前沿的临床试验项目。下面针对靶向治疗和免疫治疗这两个热点,为大家有代表性地介绍一些美国近期胆管癌临床试验:


    加州大学旧金山分校的肝胆肿瘤专家、副教授Katie Kelley医生在2018年美国胆管癌基金会年会上,发表了题为《胆管癌的免疫治疗和靶向治疗》专题报告,对现阶段胆管癌的临床试验进行了的总结。


    胆管癌的主要临床试验进展可以归纳为“靶向治疗两大亮点,免疫治疗一个联合”。


    “两大亮点”是指胆管癌病人中突变率相对较高的两个基因都有对应的靶向药临床试验,分别为成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂,和易感异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制剂。“一个联合”是指固定以PD-1/PD-L1抗体为基础,联合另一种免疫药物/靶向药/化疗药,组成免疫联合方案。


    1、我国胆管癌患者多数为肝内胆管癌,而肝内胆管癌病人约15%有FGFR基因突变。


    FGFR有5个亚型,胆管癌的靶向药研究主要聚焦在FGFR1,2,3,4这4种亚型上。盛诺一家海外签约合作医院、MD安德森癌症中心消化肿瘤系的胆管癌专家Milind Javle医生正在进行两项针对FGFR基因突变的临床试验。


    一个是使用酪氨酸激酶抑制剂Infigratinib(BGJ398)进行2期临床试验,针对FGFR2融合基因和其它FGFR基因突变阳性、经过铂类药物治疗失败的转移性胆管癌(MD安德森癌症中心临床试验编号2014-0372)。


    Javle医生在2018年临床肿瘤学杂志上公布了这个临床试验的初步结果。临床试验招募了61位FGFR突变阳性病人,经过Infigratinib治疗有38%的病人肿瘤显著缩小,总体疾病控制率达到75.4%。


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    MD安德森癌症中心


    另一个是使用多激酶抑制剂derazantinib(ARQ087)进行3期临床试验,针对FGFR2融合基因表达阳性的转移性肝内胆管癌(MD安德森癌症中心临床试验编号2017-0348),试验数据暂未公布。


    目前,这两个临床试验在MD安德森癌症中心开放招募,有相应基因突变的胆管癌病人都可以申请入组。有需要的可拨打400-678-8672详细咨询。


    2、前段时间各大媒体纷纷报道的FGFR抑制剂TAS-120,2018年5月曾获FDA胆管癌孤儿药资格认定,目前也正在MD安德森癌症中心试验治疗系主任Funda Meric-Bernstam医生主持下进行1期和2期临床试验(MD安德森癌症中心临床试验编号2014-0069)。


    根据美国肿瘤教育视频网站OncLive2对2018年第20届世界消化肿瘤大会的报导,Funda Meric-Bernstam医生已经招募了45位胆管癌病人进行TAS-120的1期临床试验。在有效治疗剂量下,TAS-120对人体安全,副作用可控。经过治疗后有71%的胆管癌病人肿瘤缩小,总体疾病控制率达到79%。


    目前,这个临床试验正在MD安德森癌症中心等美国多中心开放招募,不仅仅胆管癌病人可以参加,其它有FGF/FGFR基因突变的实体瘤病人都可以申请参加。有需要的可拨打400-678-8672详细咨询。


    3、除FGFR基因突变外,肝内胆管癌病人还有约20%几率有IDH1基因突变。


    盛诺一家海外签约合作医院、麻省总医院癌症中心的胆管癌专家Lipika Goyal医生,主持有IDH1基因突变的实体瘤病人进行靶向药FT-2102治疗的1期和2期临床试验(麻省总医院癌症中心临床试验编号18-638)。


    FT-2102是一种具有高选择性的IDH1小分子抑制剂,具有恢复癌症细胞正常分化的能力。因为IDH1在肝内胆管癌中有高表达,该临床试验设计了肝内胆管癌组,使用FT-2102单药,以及FT-2102联合吉西他滨+顺铂治疗。


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    麻省总医院


    Lipika Goyal医生同时也在盛诺一家另一海外签约合作医院、丹娜法伯癌症中心主持进行TAS-120的 1期和2期临床试验(丹娜法伯癌症中心临床试验编号14-135)。


    目前,麻省总医院癌症中心和丹娜法伯癌症中心的实验组都在开放招募,其它有IDH1基因突变的实体瘤病人也都可以申请参加。有需要的可拨打400-678-8672详细咨询。


    4、胆管癌免疫治疗的临床试验,主要聚焦于免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体。


    Katie Kelley医生总结说:PD-1/PD-L1抗体治疗微卫星高度不稳定(MSI-H)、DNA错配修复缺陷(MMR-deficiency)的胆管癌,比微卫星稳定(MSS)、DNA错配修复功能正常(MMR-proficient)的胆管癌效果更好。


    她在加州大学旧金山癌症中心使用帕博利珠单抗(pembrolizumab,俗称K药)诊治了一位MSI-H加DNA错配修复缺陷,并且对一线化疗耐药的胆管癌病人。经过2年帕博利珠单抗的疗程,此病人体内癌症细胞完全消失,已正常生活3年半。


    对于MSS加DNA错配修复功能正常的胆管癌,需要联合使用不同的免疫方案,才能取得更积极的疗效。通常有:


    PD-1/PD-L1抗体联合CTLA-4抗体;

    PD-1/PD-L1抗体联合抗血管新生靶向药雷莫芦单抗(Ramucirumab);

    PD-1/PD-L1抗体+联合蛋白激酶MEK抑制剂考比替尼(Cobimetinib);

    PD-1/PD-L1抗体联合自体肿瘤反应性T细胞疗法;

    ……                    


    在丹娜法伯癌症中心,放疗科副主任、消化放疗主任Theodore Sunki Hong医生正在主持进行PD-L1抗体度伐单抗(Durvalumab)联合CTLA-4抗体替西木单抗(tremelimumab)加上放疗,治疗胆管癌和肝癌的2期临床试验(丹娜法伯癌症中心临床试验编号17-517)。


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    丹娜法伯癌症研究院


    试验中免疫检查点抑制剂PD-L1抗体和CTLA-4抗体双雄齐上阵;再根据2015年nature杂志的报道,免疫检查点抑制剂和放疗联合使用,可以释放抗原,发挥协同增效作用;本试验三强联合,是胆管癌免疫临床试验中颇具前景的一个,结果非常令人很期待。


    试验组目前在丹娜法伯癌症中心开放招募,胆管癌和肝癌的病人都可以申请参加。有需要的可拨打400-678-8672详细咨询。


    5、除了上述所提及的靶向和免疫治疗,还有一些其它比较新颖的临床试验疗法。


    如聚乙二醇重组人透明质酸酶PEGPH20(PEGylated Recombinant Human Hyaluronidase)可以降解实体瘤微环境中癌细胞保护层里的透明质酸,降低癌症组织间的压力,让血液循环中的化疗药可顺利进入到癌细胞内。


    由MD安德森癌症中心消化肿瘤系的Kanwal P. Raghav医生主持,PEGPH20联合吉西他滨、顺铂、PD-L1阿特珠单抗的 1期临床试验(MD安德森癌症中心临床试验编号2017-0553),目前正在MD安德森癌症中心开放招募,新诊断未治疗的转移性胆管癌患者可以参加。有需要的可拨打400-678-8672详细咨询。


    6、此外,以色列RedHill生物制药公司获FDA胆管癌孤儿药资格认定的口服鞘氨醇激酶-2(SK2)选择性抑制Yeliva(ABC294640),在一期临床试验中显示了对参加的胆管癌病人有较好的控制作用。


    由MD安德森癌症中心消化肿瘤系的Shubham Pant医生主持的Yeliva 2期临床试验(MD安德森癌症中心临床试验编号2017-0840)正在开放招募,中晚期胆管癌患者可以参加。有需要的可拨打400-678-8672详细咨询。


    7、免疫治疗的新思路抗体-药物偶联物(ADC),是由癌细胞特异性靶点的结合抗体、连接体和化疗药三个部分组成的,当与癌细胞上的目标靶点结合,ADC会连接上癌细胞,在癌细胞中释放出化疗药物,杀灭癌细胞。


    由消化专家David Ryan医生主持的ADC药物TAK-164,1期临床试验(丹娜法伯癌症中心临床试验编号18-224)目前在丹娜法伯癌症中心开放招募,胃癌、胆管癌、肠癌、胰腺癌的病人都可以申请参加。有需要的可拨打400-678-8672详细咨询。


    总结:在靶向治疗和免疫治疗大步快进的近几年,胆管癌的治疗选项也逐渐增多。


    在靶向治疗和免疫治疗大步快进的近几年,胆管癌的治疗选项也逐渐增多。.jpg


    理论上带有相同基因突变靶点的不同肿瘤,都可能使用同样的靶向药物。根据Katie Kelley医生的总结,目前总数为40%-50%的肝内胆管癌病人至少有一个基因突变可以作为治疗靶点。肝内胆管癌病人高发的基因突变还有:4%有HER2基因突变,5%有BRAF基因突变,超过5%有BAP1基因突变,22%有KRAS基因突变,21%有TP53基因突变。


    目前 HER2和BRAF都有对应的靶向药获FDA批准用于癌症治疗,在美国的多个临床试验中, KRAS抑制剂AMG510靶向KRAS基因突变,Wee1抑制剂AZD1775靶向TP53基因突变,PARP抑制剂靶向BAP1基因突变等,都在实体瘤的临床试验中向前推进。


    而随着PD-1/PD-L1抗体的免疫联合疗法不断改进,2018年二代PD-1抗体M7824获FDA胆管癌孤儿药资格认定,为免疫治疗的新联合提供了多样化的选择。


    医疗的靶向药和推陈出新的免疫治疗,是通往癌症治愈之路的铺路石。假以时日,必定能让胆管癌成为一种可控性的慢性疾病,实现长期的带病生存。如果您想了解更多美国胆管癌治疗的前沿研究、临床实验,可拨打400-678-8672详细咨询。



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    张 翔


    现为盛诺一家

    驻休斯顿办事处

    客服主管


    扬州大学血液学硕士

    美国肿瘤研究协会(AACR)会员

    曾在MD安德森癌症中心从事肿瘤治疗研究相关工作11年

    休斯顿“盛诺之家”营养课堂主讲人


    参考资料:

    1. 肝内胆管细胞癌 (百度百科)

    https://baike.baidu.com/item/%E8%82%9D%E5%86%85%E8%83%86%E7%AE%A1%E7%BB%86%E8%83%9E%E7%99%8C?fr=aladdin



    2. 胆管癌治疗选择

    https://cholangiocarcinoma.org/the-disease/treatment-options/ 



    3.胆管癌基金会2018年年会回顾

    https://cholangiocarcinoma.org/misc2/2018-annual-conference/in-review/#2018_presentations-5



    4.OncLive官网于2018年6月20日刊载的TAS120有望治疗胆管癌

    https://www.onclive.com/conference-coverage/2018-world-gi/tas120-shows-promise-in-cholangiocarcinoma



    5.《肿瘤学年鉴》不可逆的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂TAS120对既往接受化疗和其他FGFR抑制剂治疗的FGFR通路改变的胆管癌患者的疗效

    Efficacy of TAS-120, an irreversible fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor, in cholangiocarcinoma patients with FGFR pathway alterations who were previously treated with chemotherapy and other FGFR inhibitors

    Annals of Oncology, Volume 29, Issue suppl_5, June 2018


    6. 《临床肿瘤学杂志》IDH1m抑制剂FT-2102在急性髓系白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)患者中的1期剂量递增研究

    A phase 1 dose escalation study of the IDH1m inhibitor, FT-2102, in patients with acute myeloid leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS)

    Journal of Clinical Oncology 36, no. 15_suppl (May 20 2018) 7009-7009.

    Integrative Genomic Analysis of Cholangiocarcinoma Identifies Distinct IDH-Mutant Molecular Profiles

    Cell Reports 18, 2780–2794, March 14, 2017



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