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  • 波士顿儿童医院新发现:DNA联合紫外光可帮助引导药物到达其靶点

    时间: 2015年9月15日  浏览:5330次  相关医院:哈佛大学医学院教学附属波士顿儿童医院 返回上页

    当核酸适配体与寡核苷酸粘合在一起时,它们就无法渗透癌细胞(中图),但是一旦寡核苷酸的化学键被紫外光打破,核酸适配体就恢复了其对肿瘤细胞的渗透能力(右图)。
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    名为核酸适配体(aptamer)的DNA小片段(红色)可以自由进入癌细胞(绿色和蓝色)(左图)。当核酸适配体与寡核苷酸粘合在一起时,它们就无法渗透癌细胞(中图),但是一旦寡核苷酸的化学键被紫外光打破,核酸适配体就恢复了其对肿瘤细胞的渗透能力(右图)。

    你有一种药物,你知道你想要它做什么以及你需要让它前往人体哪个部位。但是,当你给患者注射了该药物之后,你如何能够确保该药物会按照你想的方式去做、去到达你想要它到达的地方、在你想要它发挥作用的时候发挥作用?

    波士顿儿童医院的生物材料与给药实验室主任Daniel Kohane博士有一个潜在的解决方案。在发表于《美国国家科学院院刊》的一篇文章中,Kohane博士、博士后研究员LeLe Li博士和Rong Tong博士以及麻省理工学院的Robert Langer博士介绍了一种药物靶向系统,该系统以紫外光和名为核酸适配体的单链DNA小片段的结合为基础。

    不管是作为药物输送工具,还是药物本身,核酸适体都具有吸引力,因为它们体积小,能迅速渗透组织,并且能抵抗血液中的酶降解。它们容易合成,可被绑定在药物或其他治疗分子上,也可被设计用于和特定靶点绑定在一起——这种类似于抗体的作用方式。

    然而,核酸适配体也有缺点,它们不仅容易向人体四处扩散,还倾向于在正常组织如肝脏和肾脏中积累。因此,很难让足够的核酸适配体到达病变组织部位发挥治疗作用,而且患者可能还会得到“脱靶效应”。

    “DNA与RNA核酸适配体非常有用,它们一直被广泛用于生物医学应用,比如传感、靶向成像和药物输送,”Li博士说,“但是,举例来说,若将核酸适体用于靶向肿瘤治疗,我们就需要提高其靶向效率。”

    Kohane博士及其研究团队的解决方法就是使用光。他们设计了一种名叫寡核苷酸的互补短链DNA,其中包含的化学键在紫外光下可自行断裂。在没有紫外光的情况下,寡核苷酸与核酸适配体结合在一起,阻止它绑定到其靶点上。

    但是,在有紫外光的情况下,寡核苷酸的光敏键断裂了,寡核苷酸断裂成为更小的DNA片段飘走了,从而让摆脱束缚的核酸适配体有机会绑定到其靶点细胞上。

    “在人体的其他部位,核酸适配体没有被激活,”Kohane博士解释说,“只有紫外光照射的地方才能让核酸适体发挥这种特定作用,这让你有较强的能力从时间和空间上控制治疗作用的发生地点。”

    让核酸适体看到紫外光

    研究团队在乳腺癌细胞系和乳腺癌小鼠模型中检测了该方法的有效性,他们使用的核酸适配体可靶向结合存在于多种癌细胞表面的蛋白核仁素。

    核酸适配体在两个系统中都能单独容易地和核仁素绑定在一起并渗透癌细胞。加入寡核苷酸阻止了核酸适配体绑定到其靶点上,直到研究人员打开了紫外激光,拆散寡核苷酸,释放核酸适体并让其再次与核仁素绑定在一起。

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    Daniel Kohane博士

    小鼠模型研究证明了该方法在活体动物中的功效:研究人员发现,他们仅仅通过把紫外光照射到小鼠身上就能轻易地控制肿瘤中寡核苷酸与核酸适配体结合体的含量。他们还注意到,相比于肿瘤中的核酸适配体,该方法显著减少了肝脏和肾脏内核酸适体的积累量。

    “很少有证据可以证明这种方法在活体内的作用,”Kohane博士说,“该研究将核酸适配体和光激活这两个不同的领域结合在一起,而这两个领域通常是不会结合在一起的。”

    Kohane博士接着说,该方法可能补充他的实验室研发的其他光激活药物技术,比如一旦暴露在紫外光下就释放负载药物的载药纳米粒子或者在近红外光下受热以灼烧病变细胞的金纳米粒子。

    “你可以让核酸适配体与对光无反应的惰性粒子绑定在一起,”他说,“也可以让核酸适配体与能够被相同或不同波长激活的粒子绑定在一起,这些都是我们正在思考的一些方法。”

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