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  • CAR-T免疫疗法

    时间: 2015年9月10日  浏览:21650次  来自:盛诺一家 返回上页

    继手术、化疗、放疗和靶向疗法后的第五种疗法,被《科学》杂志评为2013年十大科学突破之首

    免疫疗法是继手术、化疗、放疗和靶向疗法后出现的一种新型疗法,被称为治疗癌症的“第五大疗法”。它是利用患者自身免疫系统的力量来抵抗癌症。尽管免疫治疗历经了多年的起步和断断续续的发展,但是其研究正在取得越来越多令人激动的结果,因此被顶级学术期刊《科学》杂志评为2013年十大科学突破之首。

    什么是CAR T免疫疗法?

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    CAR T免疫疗法是利用T细胞来抵抗癌症,这是一种新型有前景的疗法。该疗法是从患者血液中分离出T细胞,然后在实验室对其进行基因改造,通过逆转录病毒和慢病毒载体、转座系统(如SB转座系统)或直接将 mRNA 转导到T细胞内,使T细胞表面表达嵌合抗原受体(CAR)。在实验室对这些T细胞进行扩增后回输到患者体内,然后这些T细胞可以找出癌细胞对其发起精确的免疫攻击。

    CAR T相关临床试验

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    目前,世界各国都在积极开展CAR T疗法的临床试验,包括美国、英国、瑞典、中国、日本等,将近50%的试验在美国开展。其中大部分为血液肿瘤试验,涉及非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)等,实体瘤试验涉及胶质瘤、头颈癌、乳腺癌、间皮瘤、肉瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、前列腺癌、胰腺癌等。

    宾夕法尼亚大学医院、费城儿童医院、美国癌症研究院(NCI)、Fred Hutchinson癌症研究中心、纪念斯隆凯特琳癌症中心和西雅图儿童医院等是最早开展CAR T细胞疗法的研究机构。虽然中国在CAR T疗法领域起步较晚,但目前北京大学肿瘤医院和解放军总医院(301医院)都在开展相关临床试验。新兴生物制药公司如Juno、Kite、Celgene、Cellectis、Bluebird,传统制药公司如诺华、葛兰素史克、辉瑞、强生等都投入到了CAR T疗法的研发中,推动这一极具前景的疗法尽早进入到临床,从而造福患者。

    虽然许多机构都在进行CAR T疗法的研究,但目前并没有统一的标准,他们在CAR设计、培养技术、淋巴细胞去除方法以及所治疗的疾病等方面都有不同。如美国国家癌症研究院(NCI)使用的是靶向CD19含CD28共刺激域的第二代CAR,且通过逆转录病毒进行基因转导,使用OKT3和IL2扩增,治疗疾病是非霍奇金淋巴瘤。而宾夕法尼亚大学研究人员使用的是加入4-1BB共刺激分子的第二代CAR,使用抗-CD3/CD28扩增,通过慢病毒载体转导,治疗疾病是ALL和CLL。

    CAR T免疫疗法的临床获益

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    血病

    CAR T细胞疗法在晚期难治性白血病患者中进行的早期临床试验已经显示出非常振奋人心的结果。宾夕法尼亚大学与费城儿童医院研究人员联合进行了一项临床试验,结果发表在2015年10月的《新英格兰医学杂志》上,结果显示在接受了CTL019输注(靶向CD19抗原的CAR T疗法)的30名复发性或难治性ALL受试者中,有27名患者获得完全缓解,其中甚至包括15位已经接受过干细胞移植的患者。6个月时无事件生存率为67%(20人),总体生存率为78%(23人)。所有的患者都出现细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome,CRS),27%患者因治疗前病情严重出现重度的细胞因子释放综合征,但是使用药物Tocilizumab得到了有效的治疗。另外还有1名患者2年随访时仍然持续完全缓解。

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    费城儿童医院开展的一项临床试验也展现了良好的结果,该试验入组了20名ALL患儿,在接受CAR T细胞疗法后,14名达到了完全缓解;12名患儿的骨髓中已检测不到未成熟的白血病细胞,其中10名又接受了干 细胞移植,至今无癌生存。研究结果还表明,CAR T细胞疗法可帮助化疗无应答的患者顺利地过度到骨髓移植治疗。纪念斯隆凯特林癌症中心与NCI在成人患者中开展的1期临床试验也取得了类似的结果。

    淋巴瘤

    美国国家癌症研究所(NCI)领导的CAR T细胞临床试验招募了15名成人患者,其中的绝大多数(9名)都患有晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。该试验的大多数患者都达到了缓解,在7例可评估的DLBCL受试者中4例获得完全缓解,缓解持续时间从9个月到22个月。

    此外,一项2期CAR T疗法临床试验共招募29名患者(19名弥漫性大B细胞淋巴瘤,8名滤泡型淋巴瘤和2名套细胞淋巴瘤)。在18名(12名弥漫性大B细胞淋巴瘤和6名滤泡型淋巴瘤)可评估的患者中,总体有效率为67%,弥漫性大B细胞淋巴瘤有效率为50%,滤泡型淋巴瘤有效率为100%。中位随访6个月时,可评估患者的无进展生存率为59%(DLBCL 50%,FL 100%)。

    胰腺癌

    根据美国临床肿瘤学会(ASCO)2015年会上的报道,CAR T疗法的成功延续到了实体瘤,胰腺癌首当其冲。

    美国宾夕法尼亚大学(宾大)进行的一项研究为6例难治性胰腺癌患者制备并输注CARTmeso细胞,其中1例患者的一些转移灶消失。6例患者中有2例获得疾病稳定,分别持续3.7个月和5.3个月,其中4例患者的影像学检查显示肿瘤代谢活性稳定或下降。

    这些临床试验的其他结果也非常鼓舞人心。比如,CAR T细胞在被输注到患者体内后数量急剧增加,在有些患者中其数量增加多达1000倍。此外,CAR T细胞输注后,患者的中枢神经系统中也检测到了CAR T细胞,中枢神经系统可以说是恶性肿瘤的避难所——少量癌细胞逃脱化疗或放疗后的藏身之处。在NCI开展的儿童临床试验中,CAR T细胞疗法就根除了两名患儿的已转移至中枢神经系统的癌症。如果CAR T细胞能够在这些部位持久发挥作用,那么它们将有助于防止癌症复发。

    CAR T免疫疗法的安全性

    CAR T细胞治疗虽然已取得了良好的初步疗效,但它同时也会引起很多令人头疼的副作用,最棘手的副作用莫过于细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome,CRS)。输注的T细胞释放出细胞因子,细胞因子是一种帮助T细胞履行职责的化学信使。细胞因子释放综合征致使大量的细胞因子快速流入血液,进而会导致具有危险性的高烧和血压剧降。细胞因子释放综合征是接受了CAR- T细胞治疗的患者常出现的问题。对于出现强烈CRS反应的受试者,给与IL-6抗体(Tocilizumab)联合高剂量类固醇,缓解症状。研究发现Etanercept和Tocilizumab这两种药物是控制细胞因子释放综合征的有效药物,因为与类固醇不同的是,这两种药物不会影响CAR T细胞的活性或增殖。

    CAR T细胞疗法虽然暂时取得了举世瞩目的疗效,但由于巨大副作用因此远不完美,距离上市还有一段距离,不仅需要更多临床试验数据,如何控制副作用及量产和递送都是亟待解决的问题。


    参考来源:

    http://meetinglibrary.asco.org/content/152821-156

    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25154820

    http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1407222

    http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells

    http://www.medscape.com/viewarticle/846702#vp_1

    http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells#side effects